【平安医药】生物医药行业专题报告：凝血瀑布下的福地洞天，“重磅炸弹”的成长摇篮

平安观点

心脑血管疾病成头号杀手，用药市场方兴未艾：全球每年脑血栓等心脑血管疾病死亡人数多达1200万，接近总死亡人数的四分之一，成为人类健康的头号大敌。2015年农村、城市居民心血管死亡占全部疾病死因的比例分别为45.01%和42.61%，远高于肿瘤及其他疾病。血栓性疾病作为心脑血管病的主要形式之一，具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特征。随着发病率的持续提升，抗血栓药物的应用也水涨船高，据Menet HDM数据统计，2016年国内三大终端六大市场抗血栓药物终端已达到180.41亿元，同比增长13.85%，未来仍将保持快速增长。

国内抗凝观念有待提升，未来用药结构将与国外趋同：抗血栓药物大致可分为抗凝血药、抗血小板药和溶栓药，目前三者在我国占比分别为41.35%、52.73%、6.91%，而从全球来看分别为71.85%、21.47%和6.68%，溶栓药因治疗时间窗短，国内外市场空间均有限。国内抗血小板占比较高主要是因为重磅品种氯吡格雷仿制药上市较早，目前单个品种占据抗血栓药物44.15%的市场。随着新型利伐沙班、阿哌沙班等新型药物仿制药上市，以及抗凝观念的不断普及，未来我国的抗血栓药物用药结构将逐步向国外看齐，抗凝药物占比将逐步提升。

抗凝药物主要靠新品拉动，临床更新迭代呈趋势：2017年国内抗凝药物市场规模约90亿，5年CAGR为16.19%。规模的快速增长主要得益于新型药物的拉动，2017年增速前五分别是达比加群脂（88.41%）、比伐芦定（54.62%）、阿哌沙班（52.41%）、达肝素钠（48.07%）、舒洛地特（38.95%），而利伐沙班、依诺肝素和那曲肝素等品种增速也分别达到22.66%、19.35%、38.85%，仍保持快速增长势头。从临床应用来看，疗效和质量成为主要关注点，产品更新迭代成为趋势，如在传统手术抗凝领域，标准肝素注射液逐步被低分子肝素制剂取代，在长期口服抗凝领域，华法林逐步被达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等新型口服药物取代。

氯吡格雷王者地位暂无法撼动，抗血小板药物进口替代空间仍大：目前抗血小板药物以氯吡格雷为主，原研赛诺菲仍占据近6成市场。氯吡格雷与阿司匹林联用的治疗方法此前并未获得重视，应用空间广阔。阿司匹林在我国使用率低，药物经济学价值凸显，且原研占据90%以上份额。因此，现有老品种进口替代空间大，仍有提升潜力。抗血小板也不乏新型药物，替格瑞洛2013年国内上市后快速放量，尤其是纳入医保之后，提速明显，成为潜在重磅品种。但从目前涉及东亚人群的临床试验数据来看，替格瑞洛疗效和安全性并不优于氯吡格雷，因此我们判断氯吡格雷领先地位暂无法撼动。

投资建议：我们认为抗血栓药物市场主要有两条投资主线：一是在细分领域处于已经处于领先地位的，有望逐步扩大市场份额，加速进口替代的企业。推荐健友股份、千红制药、东诚药业，建议关注信立泰；二是有望率先抢占新增市场的企业。目前我国抗血小板药物占比过半，随着抗凝意识提升，未来抗凝血药物占比将逐步与国际水平趋同，新型药物放量将成为抗血栓药物市场发展的主要推动力，仿制药研发进展尤为关键，推荐海辰药业，建议关注中国生物制药、石药集团、翰森制药等。

风险提示

1）研发进度不及预期：新药研发本身受资金、技术、政策、团队等多因素影响，具有高投入、高风险的特点。随着国家监管法规、注册法规的日益严格，要求日益提升，因此新药研发存在进度不及预期和研发失败的风险；2）行业政策风险：近年来我国医药政策发布频繁，医保控费、两票制、一致性评价等密集出台，对行业和资本市场产生巨大影响，尤其是近期的带量采购对医药行业冲击很大，上述推荐企业多以仿制药为主，如果带量采购进一步发展则将对其产生一定程度的不利影响。此外，不排除未来再次出台类似政策。3）质量风险：今年以来医药行业质量问题频繁，从疫苗到出口原料药影响显著。可以看到，国家在质量方面的要求已经逐步在与国际接轨，但部分企业仍为引起足够重视。因为我们不排除未来再次出现相关质量问题的可能性。

一、 血栓形成过程复杂，用药靶点众多

1.1 血栓形成机制——凝血系统和血小板系统共同作用的结果

血栓形成是临床各科疾病中常见的一种病理过程，血管内血栓形成造成组织缺血和坏死而影响器官功能危及生命。血管壁异常、血流异常、血液成分性质改变等都会造成血栓。血栓形成是凝血系统和血小板系统共同作用的结果。血栓是活体血管系统中形成的凝块栓子，它受到不同血管内血流影响，因此它的结构特点不同于体外静止状态下形成的血块。

根据血栓形成机制可将抗血栓药物分类为抗凝血类药物、抗血小板类药物和溶栓类药物。其中抗凝血类药物主要针对静脉血栓，因为静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞构成，通常由血流缓慢或淤滞引起；

抗血小板类药物主要针对动脉血栓，动脉血栓主要由大量血小板和少量纤维蛋白构成，发生在血流较快的部位，主要由动脉粥样硬化引起；

溶栓类药物针对已经形成的血栓，应用时间窗较短，主要针对脑卒中、心肌梗死等急性血栓性疾病。

1.2 三大抗栓类药物靶点不同，各显神通

1.2.1 抗凝药物以Xa因子和凝血酶靶点为主

正常生理状况下止血作用是通过血管、凝血系统和血小板维持血液的溶胶状态。一旦血管内膜损伤或凝血因子接触异面，内源性凝血启动，引发一系列凝血瀑布式反应，形成Xa因子；血管破裂组织损伤，组织因子（TF）进入血液，与Ca2+和VII结合催化X因子形成Xa因子。随后凝血酶原被Xa因子等激活形成凝血酶，凝血酶使纤维蛋白单体形成纤维蛋白多聚体。

凝血酶是机体凝血系统中的天然成分，是参与凝血过程各个环节反应的关键酶。凝血酶在体内以凝血酶原形式存在，在凝血过程中，凝血酶原复合物将其激活而转变成为具有丝氨酸蛋白酶水解活性的凝血酶。凝血酶在血液的凝结过程中起着重要作用，故对其在疾病治疗中作用的研究，受到广泛重视。

Xa因子是一种胰岛素样的丝氨酸蛋白酶，是其前体X因子的活性蛋白酶。在凝血酶原转化为凝血酶的过程中，Xa 因子处于连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，故 Xa 因子抑制剂既能阻断内源性凝血的发生亦能抑制外源性凝血的发生。由于在这一过程中还存在生物信号的放大，估计一个 Xa 因子抑制剂分子能抑制 138 个凝血酶分子的生理效果。此外，使用 Xa 因子抑制剂比使用凝血酶抑制剂的出血风险小，因此，Xa 因子现已成为开发抗凝血药的一个关键靶点。

根据抗凝血药物的作用靶点，可将抗凝药物分类为：

普通肝素类：作用XIIa、XIa、IXa、Xa、凝血酶等靶点；

低分子肝素类：主要作用于Xa因子和凝血酶，代表药物有依诺肝素、那曲肝素、达肝素；Xa因子抑制剂类：作用于Xa因子，代表药物有利伐沙班、阿哌沙班、磺达肝癸钠；

直接凝血酶抑制剂：直接作用于凝血酶，代表药物有达比加群酯、比伐芦定、阿加曲班；华法林：作用于VIIIa、IXa、Xa、凝血酶，抑制维生素K参与凝血因子的合成。

1.2.2抗血小板药物以ADP受体靶点为主

血管破裂或内膜损伤使得血小板被激活，黏附、聚集到破损处，被激活的血小板进一步释放血栓素和ADP，使得更多的血小板释放、黏附、聚集，最终大量血小板通过血小板糖肽（GPlIb/IIIa）受体与纤维蛋白结合，形成稳定血栓。

ADP受体：血小板表面有 3 种嘌呤受体：P2X1、P2Y1 和P2Y12。P2X1 属于配体门控通道，它可以被 ADP 激活，引起细胞外 Ca2+的快速内流，使血小板的形状发生改变，但其对血小板的聚集影响相对较小。P2Y1 和 P2Y12 是两个G蛋白偶联受体，均可被ADP激活，其中P2Y1偶联Gq 蛋白，激活后，引起血小板形态改变和可逆的聚合；P2Y12偶联Gi蛋白，抑制腺苷酸环化酶，引起持续的血小板聚集，但不发生形状的改变。P2Y1 和 P2Y12 需要同时激活才能获得正常 ADP 诱导的血小板活化和聚集。由于P2Y12只在血小板和脑中表达，比 P2Y1更具有组织选择性，P2Y12 是一个更具有吸引力的靶点。

血小板 GPlIb/IIIa 受体：血小板 GPlIb/IIIa 受体是一种膜结合蛋白，是血小板含量最丰富的膜糖蛋白，配体主要是纤维蛋白原、血管性血友病因子，还有玻璃连接蛋白、纤维连接蛋白等。在有激活剂的存在下，血小板活化并导致 GPlIb/IIIa 受体的空间构象发生变化，以便与纤维蛋白原等结合，从而诱导血小板发生聚集。通过 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂阻断血小板聚集的最后共同通路，能有效改善 ACS 患者的心肌缺血，降低心肌梗死发生率及死亡率，且仅在血小板以及巨噬细胞谱中发现 GPIIb/IIIa 受体，这一特点使其具有特异性治疗，减少发生广泛的副作用。

根据抗血小板药物作用靶点，可将抗血小板药物分类为：

环氧化酶抑制剂：抑制环氧化酶，间接抑制血栓素（TXA2）形成。代表药物有阿司匹林；血栓素（TXA2）抑制剂：代表药物奥扎格雷等；

ADP受体拮抗剂：抑制ADP与血小板表面受体结合。代表药物有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、噻氯匹啶；

磷酸二酯酶抑制剂：通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca2+内流，产生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。代表药物有西洛他唑、双嘧达莫等；

血小板糖肽（GPlIb/IIIa）受体拮抗剂：抑制血小板糖肽（GPlIb/IIIa）受体与纤维蛋白的结合。代表药物有替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗等。

二、 心脑血管疾病成头号杀手，用药市场方兴未艾

2.1 心脑血管疾病死亡人数大增，高发病率特征明显

全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化等心脑血管疾病夺走1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一，成为人类健康的头号大敌。2016年，《柳叶刀》杂志公布了2016全球疾病负担研究( Global Burden of Disease Study 2016, GBD)的众多数据，死亡率最高的前三类疾病依次是：心脑血管疾病死亡人数——1760万、恶性肿瘤死亡人数——893万、慢性呼吸系统疾病死亡人数——354万。心脑血管疾病已经成为超越恶性肿瘤的“头号健康杀手”。心脑血管疾病作为一种“富贵病”，相比1990年死亡人数大幅增长。

心血管病患病人数多，死亡率高居首位。根据《中国心血管病报告2017》的数据，心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿。2015年农村居民心血管病死亡率为298.42/10万，其中心脏病死亡率为144.79/10万，脑血管病死亡率为153.63/10万；城市居民心血管病死亡率为264.84/10万，其中心脏病死亡率为136.61/10万，脑血管病死亡率为128.23/10万。

中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残。2015年农村、城市居民心血管死亡占全部疾病死因的比例分别为45.01%和42.61%，远高于肿瘤及其他疾病。血栓性疾病作为心脑血管病的主要形式之一，具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特征，随着PCI手术在全国各地医院展开，抗血栓药物受到越来越多的重视，一个巨大的市场已经开启。

血栓可大致分为静脉血栓和动脉血栓，其中静脉血栓栓塞性疾病（VTE）主要包括深静脉血栓（DVT）和肺血栓栓塞（PE），DVT是血液在深静脉中不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢，血栓脱落可引起PE，DVT和PE是同种疾病的不同阶段表现形式，近年来发病率显著上升，脑卒中住院患者中DVT总体发生率为21.7%，ICU患者DVT发生率为15.12%。来自国内60家大型医院的统计显示，住院患者中PE的比例由1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰；而动脉血栓栓塞性疾病主要包括冠心病/心肌梗死、房颤、脑卒中等，仅脑卒中在我国的发病率就达到345.1/10万人，估计患病人数约470万人。

2.2 抗血栓药物市场稳步提升，国内氯吡格雷一枝独秀

全球来看，2017年全球抗血栓药物原研市场规模为201亿美元，同比增长11.40%，2012年到2017年CAGR为6.12%。根据米内网数据，2016年全球抗血栓药物总市场规模达到230亿美元，高于原研市场的主要原因是仿制药的上市，总体趋势来看近五年全球抗血栓市场规模呈稳步上升趋势。2017年全球抗血栓原研市场中，抗凝血类占比高达74%，抗血小板类占比20%，溶栓类占6%。

国内样本医院抗血栓药物的销售额稳步增长。2012年市场空间为33.48亿元，2017达到54.25亿元，CAGR为10.13%。同时据Menet HDM数据统计，2016年国内三大终端六大市场抗血栓药物终端已达到180.41亿元，同比增长13.85%。

国内用药结构与国外存在差异。2017年样本医院销售额占比最多的是抗血小板类药物，占比52.73%，抗凝血类和溶栓类药物分别占比41.35%和5.91%。而从全球原研数据来看，抗凝血类药物占比达到74.07%，远高于抗血小板类药物（19.87%）和溶栓类药物（6.06%）。造成差异的主要原因是重磅抗凝血类药物如利伐沙班、阿哌沙班等目前尚未有仿制药的冲击；二是国外抗凝观念较为普及，临床上通常进行抗凝血和抗血小板的“双抗治疗”。国内外指南均推荐用9分表衡量是否将抗凝作为长期治疗标准，这在国内三级以下医院很难实现，故“双抗治疗”只在我国三甲医院较为普遍。我国常规抗凝比例仅10%左右，发达国家普遍在50%以上。

然而，近五年来国内样本医院销售额中抗凝血类药物占比呈增加态势，由2012年31.47%增加到2017年41.35%，而抗血小板药物五年内占比也下降了约10个百分点，中国抗血栓市场格局分布正向全球抗血栓药物分类市场布局靠拢。

我国样本医院抗血栓类药物的市场集中度较高，2017年样本医院药品销售TOP10品种占据了约85%的市场份额。其中氯吡格雷一枝独秀，占据了抗血栓药物44.15%的市场。新型口服抗凝药利伐沙班已经跃居第二，然后是各种类型的肝素制剂。

三、抗凝血药物——品种更新换代，新型药物拉动增速

根据彭博全球畅销药物数据统计，2017年全球抗凝血类药物原研销售额达到149亿美元，同比增长24.09%。2012至2016年全球抗凝血药物销售额CAGR达到18.67%，全球原研增速强势也是由利伐沙班、阿哌沙班等新型药物拉动。无论从规模还是增速来看，全球抗凝血药物原研市场均高于国内市场，一些重磅品种如阿哌沙班在国外的推广力度强于国内，2017年其销售额（48.72亿美元）接近利伐沙班（62.26亿美元），而在国内阿哌沙班仅占据抗凝血药物市场份额的0.35%。

全球利伐沙班领跑，新型药物占主导。2017年全球抗凝血类原研药物销售额排名前四位的依次是利伐沙班（62.26亿美元）、阿哌沙班（48.72亿美元）、依诺肝素（17.79亿美元）、达比加群酯（15.91亿美元）。从增速来看，阿哌沙班和利伐沙班增速较高，2017年同比增速分别为45.74%、12.61%。

近五年来，国内抗凝血药物市场规模增长迅速，5年CAGR达到16.19%。2017年样本医院抗凝血药物销售额为22.31亿元，占抗血栓药物销售额的41.35%，2017年抗凝药物国内实际规模约90亿元。目前国内上市的抗凝血类药物共有15种，抗凝血药物规模的快速增长主要得益于利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班等新型抗凝药物的拉动。

国内利伐沙班领跑，肝素类药物占主导。2017年样本医院抗凝药物销售占比前五的分别是利伐沙班（18.71%）、低分子肝素钙（17.13%）、依诺肝素（17.13%）、那曲肝素（11.08%）、低分子肝素钠（7.10%），肝素类产品合计占比达64.23%，占主导地位。2017年增速前五分别是达比加群脂（88.41%）、比伐芦定（54.62%）、阿哌沙班（52.41%）、达肝素钠（48.07%）、舒洛地特（38.95%），而利伐沙班、依诺肝素和那曲肝素等品种增速也分别达到22.66%、19.35%、38.85%，仍保持快速增长势头。

3.1间接凝血酶抑制剂

3.1.1 普通肝素——原料药价格回暖，制剂供应趋紧

普通肝素的平均分子量15000d，是最早应用于临床上的肝素类药物，需注射使用。普通肝素可干扰凝血过程的许多环节：增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力，加速凝血酶失活；抑制血小板的黏附作用；刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质；抑制血小板，增加血管壁的通透性并可调控血管新生等。虽然出血风险较大，但其在血液保存、心脏手术、肾透析、抗动脉血栓、静脉给药留针等传统抗凝血临床应用上仍难以被替代。

肝素原材料主要来自猪小肠，根据USDA的数据，2018年我国生猪屠宰量将达到6.98亿头，占全球屠宰总量的55.28%。中国拥有全球最丰富的肝素原材料资源，是最大的肝素原料药出口国，而美欧是全球最大的肝素制剂消费地区。根据海关总署数据，2018年3月份中国肝素出口均价为5752.70美元/千克，相比2017年3月份同比增长38.83%。自2016年上半年，肝素出口价格改变下降态势，逐渐走高。2018年3月份肝素出口数量为17.34吨，同比增长20.99%。

肝素原料药价格回暖主要原因有猪小肠价格走高、下游制剂厂商进入补库存周期、环保趋紧、国际肝素制剂需求量持续上涨等。目前中国主要肝素原料药出口企业为海普瑞、健友股份、千红制药、东诚药业和常山药业，其中健友股份近年来出口金额增长较快，2017年成为肝素原料药出口额最大的企业。

国内样本医院普通肝素制剂销售额呈现小幅下降趋势。2017年普通肝素制剂销售额为1.33亿元，同比下降5.23%。从销售量来看，近几年样本医院销量基本维持稳定，2017年销量同比增长0.48%。2017年前五大普通肝素制剂厂商为千红制药（26.09%）、江苏万邦（21.04%）、惠诺药业（16.40%）、上海上药（11.70%）和通德药业（9.12%）。

制剂招标价格下降和原料药价格走高，导致众多标准肝素制剂中小企业厂商退出市场。以湖南省为例，2015年普通肝素钠制剂平均中标价格不及2010年的一半，如千红制药1.25万IU/2ml规格的肝素钠注射液2010年中标价为9.4元，2015年仅3.3元。随着中小企业的退出，肝素制剂市场集中度提升，目前前五大厂商占据85%的市场份额。随着生产企业减少，肝素制剂由过剩变为紧缺。根据湖南省公布的急抢救及妇儿专科国家示范药品（第四批）挂网结果的通知，现在南京新百、海通药业、江苏万邦、千红制药等肝素钠注射液（1.25万IU/2ml）价格均调整到9.9元左右。浙江省2018年2月发布《关于发布供应紧张药品的通知》，将12个品种被纳入临床紧缺药品目录，包括1.25万IU/2ml的肝素钠注射液，据悉千红制药的挂网价格已由原来的3.2元提升至7.4元。除湖南和浙江外，其他省份也陆续开展提价工作。

肝素钠注射液作为传统抗凝药物，仍有不可替代的临床应用场景。随着价格拨乱反正，部分中心企业或将重新参与竞争，但从目前情况来看，临床供应保障成为重要衡量标准，如浙江省提出前期配送率低的不参与提价，因此头部企业仍将最为受益。另外，肝素钠注射液作为低价品种，拥有制剂+原料药的企业具备较大成本优势。从以上两点看，我们认为千红制药将从本轮提价中显著受益。

3.1.2 低分子肝素——国内抗凝市场主力军

普通肝素存在较多临床缺陷，用药过多可致自发性出血，此外，长期使用肝素还可引起过敏性反应、血小板减少、骨质疏松和自发性骨折。新一代产品——低分子肝素，由普通肝素解聚制备而成，分子量只有普通肝素的1/3，临床监测的出血情况更少，应用范围更广，近年来逐渐取代普通肝素成为肝素类药品的主力军。 

2017年我国样本医院市场低分子肝素类药物销售额为12.99亿元，近五年CAGR为14%，在抗凝血药物市场份额中占比58.25%。其中低分子肝素钙占比18.54%，依诺肝素占比17.13%，那曲肝素占比11.08%，低分子肝素钠占比7.1%，达肝素钠占比4.4%。

低分子肝素钙主要以常山生化和合肥兆科为主，2017年分别占55%、29%的市场份额。低分子肝素钠目前主要厂家为阿尔法韦士曼和齐鲁药业，两者合计占据近80%的市场份额。

历史上我国对申报的低分子肝素未进行分级，只粗略分为低分子肝素钠和低分子肝素钙。而欧美根据生产工艺的不同，将其分为5种不同的产品，分别是达肝素钠（Dalteparin sodium）、依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、那屈肝素钙（Nadroparin calcium）、帕肝素钠（Parnaparin sodium）和汀肝素钠（Tinzaparin sodium）。各工艺产品体现出各自的特点，如存在着不同的末端结构、分子量及其分布、抗Xa因子活性、抗IIa因子活性、抗Xa因子与抗IIa因子活性比，其药理作用和临床适应症也有所不同。

2010年CFDA发布《关于低分子量肝素类产品的审评思考》，建议国内企业对照欧洲药典那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠的要求以及国外已上市原研产品对低分子肝素进行分类研究与完善，然后按照相应的注册分类进行申报；2013年CDE发布《关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见》，根据FDA于2011年发布的《依诺肝素钠生物等效性指南草案》，药品审评中心对国内低分子肝素制剂仿制药首次提出了“五个一致”要求，包括：“肝素原料来源和解聚方式等同、理化性质等同”、“二糖结构单元、片段图和低聚糖类序列等同”、“生物学和生化检测等同”、“人体药效学等效研究”。

随着国家审评标准细化和对质量要求逐步提升，未来未分级低分子肝素制剂将逐步被依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠等高品质产品取代。2017年样本医院中未分级的低分子肝素钙和低分子肝素钠合计占比约44%，较2016年的49.34%进一步下滑。

依诺肝素是国内外应用最为广泛的低分子肝素，2007年ACC/AHA/ESC UA/NSTEMI 治疗指南以及2007ACC/AHA STEMI治疗指南更新了对低分子肝素制剂的推荐，应用建议更加具体，明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。同时，依诺肝素还是唯一获得美、欧、中三大 UA/NSTEMI 指南推荐用于治疗UA/NSTEMI的低分子肝素。

2017年依诺肝素制剂样本医院销售额为3.82亿元，在三种主要肝素品种中占比（52.54%）最大。那曲肝素制剂销售额为2.47亿元，占比33.98%，达肝素钠制剂销售额为0.98亿元，占比13.49%。总体来看依诺肝素和达肝素占比呈上升趋势，而那曲肝素2014年起占比下降明显，主要由于2013年GSK商业贿赂事件影响后原研下滑拉低，国内企业如东诚、健友等仍保持较快增长。

随着国内低分子肝素系列仿制药上市和一致性评价推进，内资厂家市占率越来越高。2017年国内仿制药占据样本医院53%的市场份额，进口替代成大势所趋。

依诺肝素

依诺肝素原研是赛诺菲的克赛，2009年销售额达到巅峰的42.43亿美元，受专利到期仿制药上市影响，此后销售额逐年下降，2017全球销售额17.97亿美元，仍是规模最大的低分子肝素品种。Sandoz于2010年在美国获得首仿，上市第一年就录得10亿美元的销售，目前美国获批的仿制药企业还有Amphastar Pharm、Teva和Apotex三家。

竞争加剧，进口替代持续。克赛2003年进入中国，经过前几年的推广，2012年进入上升期，2017年样本医院销售额3.82亿元，同比增长19.35%。国内首仿是杭州九源基因，于2006年上市，此后健友股份、成都百裕、天道医药、双鹭药业、千红制药、天东制药、苏州二叶等陆续获批。随着越来越多的仿制药加入竞争，原研赛诺菲占比持续下降，2017年占比为77.98%，九源基因占比10.77%，天道医药和健友股份以4.66%和3.02%的市占率分列三四位。随着更多仿制药企业上市，以及未来可预期的对国产仿制药的政策鼓励，进口替代趋势将持续。

样本医院单价总体平稳，仿制药具备性价比优势。从样本医院单价来看，原研克赛比国内企业高20%-40%之间，2017年4000IU(40mg)/0.4mL规格的产品单价为52.39元，九源基因和健友股份分别为37.72元和42.19元。天道医药该规格价格波动较大，主要是因为该企业以60mg/0.6mL为主，40mg/0.4规格销量较少。

那曲肝素

那曲肝素原研是赛诺菲，2004年转让给GSK，商品名为速碧林。2013年全球销售额为3.46亿美元，同年GSK将除中国、印度和巴基斯坦外的市场出售给Aspen。国内那曲肝素仿制药上市时间较晚，2015年健友股份和东诚药业获批，2016年常山药业和天津生化获批。2017年样本医院销售额2.47亿元，同比增长38.85%，其中原研GSK占比69.09%，东诚药业和健友股份分别占比15.33%和11.41%。

那曲肝素未在美国上市，GSK把中国作为其市场推广的重中之重，因此在国内有深厚的市场基础，虽然2013年GSK商业贿赂事件之后原研下滑拉低了这个品种整体增速，但是临床医生对其疗效仍是十分认可，因此国内的仿制药企业市场推广放量迅速，也会通过进口替代扭转那曲肝素在三大低分子肝素中的份额。

产品价格保持稳定，东诚独家剂型具备优势。从样本医院单价来看，原研速碧林基本保持平稳。2017年价格原研价格为52.73元/支（4100IU:0.4ML规格），与常山药业持平，低于健友股份，性价比优势明显。目前国内那曲肝素除东诚药业外均为水针剂型，凭借粉针稳定性更高的独家剂型优势，2017年东诚3075IU规格的产品样本医院均价达到78.06元/支，远高于水针。

达肝素钠

达肝素钠原研是辉瑞的法安明，1985年率先在德国上市，2012年在中国上市。2011年全球销售额达到峰值的3.82亿美元。受仿制药上市影响，自2014年起，销售额逐年下降，2017年全球销售额为3.06亿美元。

国内竞争加剧，进口持续替代。达肝素钠2012年进入中国，2017年样本医院销售额3052万元，同比增长189.39%。国内首仿是常山药业（万心舒），于2014年上市，此后南京健友、千红制药陆续获批。随着仿制药的加入，原研辉瑞占比持续下降，2017年占比为68.92%，南京健友和常山药业分别以21.28%和9.72%的市占率分列二、三位。

原研价格较低，仿制药性价比优势不明显。从样本医院单价来看，原研辉瑞单价自2012年以来持续平稳，2017年法安明5000IU:0.2mL规格的产品单价为35.03元/支，南京健友、常山生化分别为40.18元/支、39.55元/支，价格方面无优势。千红制药以2500IU:0.2mL规格为主，各省份中标价差异较大。

3.1.3 华法林——经典品种，潜力有限

华法林是一种已上市超过50年的口服维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K而间接地抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏中的合成，从而起到抗凝作用，但对血液中已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。华法林适用于需长期持续抗凝的患者：1）能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；2）治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可用作心肌梗死的辅助用药；3）对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防用药。

华法林具有价格低廉、有效、维持时间长等优点，2010年以前是临床上预防房颤所致卒中的主要手段。但其起效缓慢，治疗窗口窄，个体差异大，不良反应多，与多种药物和食物存在相互作用，且需频繁监测INR，使用非常不便。随着达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝药问世，华法林在全球销售额逐年下滑。而从国内市场来看，受益于抗血栓市场的强大需求，华法林近五年来CAGR为11.66%，但其2017年样本医院销售额仅为3100万元，占据抗血栓药物的市场份额微不足道。

新型口服抗凝药物的上市抢占了华法林的市场空间。血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题，华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。目前我国已经开始引入INR即时检测技术（POCT），有助提升患者依从性。但我们认为华法林在我国的应用潜力仍然有限，主要是由于以利伐沙班、达比加群等为代表的新型口服抗凝药物陆续上市，抗凝疗效不劣于华法林，且严重出血并发症（特别是颅内出血）风险低于华法林。NOCA无需常规INR检测，更便于患者长期治疗。

3.2 直接凝血酶抑制剂

直接凝血酶抑制剂与普通肝素相比，对血小板功能干扰少，不依赖于抗凝血酶，对与纤维蛋白结合的凝血酶作用更强，阻断凝血酶链式放大反应的作用比间接凝血酶抑制剂强。

目前已上市的直接凝血酶抑制剂主要有达比加群酯、阿加曲班和比伐芦定。从国内样本医院销售数据来看，2012-2017年直接凝血酶抑制剂类药物增长十分迅速，年增速维持在40%-70%。2017年市场销售额达到2.86亿元。从三类药物市场格局来看，达比加群酯和比伐芦定占比呈上升趋势。

3.2.1 达比加群酯——快速增长的口服新药

达比加群脂是华法林之后50年来首个上市的抗凝口服新药。该药是德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物，2008年率先在英国和德国上市，2010年10月获FDA批准上市，能够显著降低缺血性卒中风险，是抗凝血治疗、预防潜在致死性血栓领域的里程碑，在预防非瓣膜性房颤患者卒中方面已经逐渐取代华法林的地位。2015年FDA批准了达比加群酯的第4个适应症——预防术后深静脉血栓和肺栓塞，从而推动市场进一步增长。2013年2月，CFDA批准达比加群酯的进口注册，商品名为泰毕全。2017年CFDA批准达比加群酯可用于预防及治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。

达比加群酯属于BCS 2类药物，当pH高于4.0时药物几乎不溶解，酸性环境则有利于药物的溶解扩散，胶囊内部装填的是酒石酸颗粒；胶囊剂的壳是HPMC胶囊，胶囊壳对整个剂型的特性影响比较关键；上述两个方面的因素共同决定了达比加群酯胶囊的BE试验难度大、失败风险高，这一点也是国内诸多后来者面临的主要难题之一。

国内达比加群酯快速放量。目前国内达比加群市场由原研企业勃林格殷格翰独家占据，中国区销售由海翔药业独家代理。2017年国内样本医院达比加群酯销售额1.08亿元，同比增长88.40%。相比之下2016年全球规模为15.3亿美元，同比增长7.31%，主要因全球基数较大且新型抗凝药物争相上市。达比加群酯目前在国内有两种规格——110mg和150mg，2017年样本医院平均价格分别为17.25元/片、21.93元/片，按成人推荐剂量每日口服300mg计算，则每日花销约为44元。随着2017年达比加群酯纳入国家医保目录及新适应症获批，未来发展势头会更加强劲。

达比加群酯原研专利到期日为2018年2月，目前还没有国内企业获得生产批件，但仿制者众多，正大天晴于2018年8月份提交上市申请，进度领先。其他在研企业还包括齐鲁制药、江苏豪森、辰欣药业、海思科、山东罗欣等，且大部分于2016年以后拿到临床批件。

3.2.2 阿加曲班——原研退出，国产独家稳步增长

阿加曲班，是一种新型直接凝血酶抑制剂，可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性结合，从而发挥抑制作用，对已被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用。阿加曲班由日本三菱制药株式会社生产，1990年在日本上市，2000年被美国FDA批准用于预防和治疗HIT/HIITS，以及HIT或存在HIT危险的病人的PCI术中抗凝，2002年进入中国，适应症为外周动脉血栓性疾病和急性脑血栓形成，商品名诺保思泰。

中华医学会外科学分会2012年《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第二版》指出，阿加曲班相对分子质量小，能进入血栓内部，对栓内凝血酶抑制能力强于肝素，可适用于陈旧血栓患者；无HIT风险，可用于HIT或存在HIT风险的患者。临床上阿加曲班主要用于发病 48 小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状改善和慢性动脉闭塞症。

原研三菱制药由于国内推广能力有限，销售规模较小，已退出国内市场。目前国内市场份额由天津药物研究院药业有限责任公司占据，2017年样本医院销售额1.04亿元，同比增长12.26%，5年CAGR为26.67%，预计未来保持10%左右的增速。

3.2.3 比伐芦定——PCI肝素替代剂

比伐芦定是一种静脉内使用的直接凝血酶抑制剂，其有效成分是水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，效果可逆。比伐芦定原研厂家是瑞士Biogen公司，后转让给美国的Medicines Company，原研厂家未进入国内市场。2011年信立泰的仿制药“泰加宁”上市，国内比伐芦定近五年销量呈较快增长趋势，年增速维持在50%以上，2017年样本医院销售额为0.74亿元，同比增长54.62%。而从全球来看，比伐芦定原研市场呈萎缩趋势，主要是受专利悬崖和新型口服药物上市影响。

对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，比伐芦定可用于替代肝素。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》上调比伐芦定推荐等级，推荐所有NSTE-ACS和STEMI患者PCI术中在抗血小板治疗基础上加用抗凝血药物比伐芦定，首次推荐针对SCAD高出血患者，可使用比伐芦定。价格方面，2017年样本医院250mg比伐卢定注射剂平均价格是2645元/瓶，一个60kg的PCI手术患者大概需要500mg注射剂，共需花费5000多元，相比肝素制剂来说花费较高，目前尚未纳入医保，成为临床推广障碍之一。从国内市场来看，比伐芦定由深圳信立泰和江苏豪森药业占据市场，其中信立泰约占95%的市场份额。

3.3 Xa因子抑制剂

Xa因子属于丝氨酸蛋白酶，其在凝血瀑布反应中有着非常重要的作用，直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，即能抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制与凝血酶原复合物结合的Xa因子。

目前全球上市的Xa因子抑制剂主要有磺达肝癸钠、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班，除磺达肝癸钠为间接Xa因子抑制剂外，其他均为直接Xa因子抑制剂。2018年5月，FDA批准Andexxa用于发生致命性或无控制的出血后的抗凝逆转，Andexxa是首个也是目前唯一的凝血因子Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）的解毒剂，进一步助力沙班类药物的市场拓展。

近五年来国内Xa因子抑制剂产品保持较高增速，2016年增速达到40%。2017年样本医院Xa因子抑制剂系列产品规模达到4.41亿元，其中利伐沙班占比约95%。

3.3.1 利伐沙班——首个口服直接Xa因子抑制剂

利伐沙班由德国拜耳公司研发，于2008年欧盟上市，2011年美国上市，商品名“拜瑞妥”，是全球第一个高选择性的口服Xa因子抑制剂，用于预防关节置换术后静脉血栓等多个适应症。 2009年原研国内上市。      

目前利伐沙班由拜耳和强生联合推广，其中拜耳负责美国之外的市场，强生负责美国市场。2017年利伐沙班国内样本医院销售额为4.17亿元，同期全球销售额为62.26亿美元，与全球相比国内仍有较大发展空间。

国内利伐沙班能在多个新型抗凝药物中脱颖而出，主要原因是其在国内上市较早，且甫一上市就被纳入2009年版国家医保，这得益于拜耳强大的市场和销售能力。2017年国家医保目录调整了利伐沙班的报销限制，在原来“限下肢关节置换手术患者”基础上增加了“限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者”，意味着利伐沙班市场空间进一步拓展。为加快拓展非瓣膜性房颤适应症市场，以及2017年竞品达比加群酯、阿哌沙班进入医保目录，拜耳2017年主动降价60%左右，每日用药金额由原来的70元左右下降到28元。

利伐沙班专利2020年到期，是近年来热门仿制品种，目前多个企业获批临床，其中齐鲁制药最早于2013年10月按旧注册分类6类提交上市申请。但从审评进度来看，2016年9月份以前提交的申请基本都已显示“制证完成-已发批件”，预计均处在临床阶段。2018年2月正大天晴第一个以新4类提交注册申请，目前仍有7家企业在审评审批，预计后续会有更多企业提交申请，未来仿制药市场竞争激烈。

3.3.2 阿哌沙班——全球市场增速最快的沙班

阿哌沙班由百时美施贵宝和辉瑞联合开发，商品名艾乐妥。2011年5月首先在欧洲上市，2012年12月获FDA批准，国内2013年1月上市。阿哌沙班作为新型直接Xa因子抑制剂，相比利伐沙班具有更小的出血风险。

BMS负责阿哌沙班在全球主要市场的销售，根据销售额与辉瑞进行分成，辉瑞拥有个别小国家市场的全部商业化权利，但所有产品均由BMS生产供应，因此BMS披露的阿哌沙班销售额基本代表了全球整体销售情况。目前阿哌沙班以极高的市场规模增速在全球市场发力明显，2017年全球市场规模为48.72亿美元，同比增长45.74%，同期利伐沙班市场规模为62.26亿美元，同比增长12.61%。阿哌沙班之所以在全球保持高增速，主要是其在大出血、颅内出血和胃肠道出血等方面风险较低，相比华法林、达比加群酯、利伐沙班安全性更好。

2017年国内样本医院市场规模仅为0.08亿元，主要由于上市时间较利伐沙班晚，国内获批适应症较利伐沙班少，且2017年才进入医保目录。阿哌沙班的规格及平均价格为：2.5mg，39.80元/片，每日用量为5mg(2.5mg*2次)，每日花销约80元。随着阿哌沙班全球市场的发力，以及2017年加入全国医保目录，未来国内阿哌沙班市场预计会有较大发展潜力，但要成为爆款，还需不断扩展适应症，并面临降价后的利伐沙班的挑战。

阿哌沙班在中国的专利2022年到期，但目前仿制药申报火热，几十家药企拿到临床批件。从申报生产情况来看，正大天晴最早于2017年6月第一个以新4类申报上市，目前以新注册分类申报的企业已达7家。但2018年2月CFDA披露的第26批拟纳入优先审评程序的药品名单中，江苏豪森的阿哌沙班以“首仿上市”的理由被纳入。作为国内潜在重磅品种，未来阿哌沙班仿制药市场将异常激烈。

四.抗血小板药物——氯吡格雷占据主导地位

抗血小板药物又称血小板抑制药，可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药物。2017年国内样本医院抗血小板药物销售额为28.44亿元，同期全球抗血小板原研药物市场规模为39.82亿美元。2012-2017年国内抗血小板药物市场规模缓慢扩大，2017年同比增速仅为2.35%；全球抗血小板原研药物市场规模呈下降趋势，主要是2012年氯吡格雷原研专利到期，低价仿制药抢占市场所致。

从品种来看，国内氯吡格雷一枝独秀，占据近85%的市场份额，其余依次是替格瑞洛（5.64%）、替罗非班（3.31%）、西洛他唑（2.94%）、奥扎格雷（1.80%）。从CAGR来看，增速排名前五位的是替格瑞洛（135.65%）、依替巴肽（71.49%）、阿司匹林（36.27%）、双嘧达莫（20.14%）、氯吡格雷（8.62%）。

4.1 环氧酶抑制剂阿司匹林——国内使用率低的基石药

阿司匹林主要作用机制是抑制环氧合酶的功能, 即使在低剂量下也阻断血栓烷的合成途径和血栓的形成。作为经典抗血小板药物，阿司匹林在问世百余年后的仍是临床心脑血管疾病防治的基础用药。2017年国内样本医院用于抗血栓治疗的阿司匹林销售额为0.24亿元，同比增长28.71%，近五年CAGR为35.90%。阿司匹林原研为拜耳公司，已上市一个世纪，2017年全球销售额为6.56亿美元，同比增长10.23%。

从竞争格局来看，原研拜耳一家独大，2017年样本医院市占率高达92.7%。主要原因是阿司匹林作为老品种，原研价格较低且为医保甲类，国产仿制药性价比优势不明显。2017年拜耳100mg肠溶片价格仅0.51元/片。但随着一致性评价推进，国内企业仍有巨大进口替代空间。

阿司匹林国内使用率较低。临床实践证明阿司匹林是有效抑制血小板聚集的药物，《2013年抗血小板治疗中国专家共识》推荐阿司匹林用于心血管疾病的一级预防；在急性冠脉综合征（ACS）二级预防中，国内外指南均推荐阿司匹林须终身使用；《2014 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》关于急性期的抗血小板治疗仍只对阿司匹林作了高级别的推荐，只有对不能耐受阿司匹林者才推荐氯吡格雷治疗。我国阿司匹林以及预防的使用严重不足，根据《阿司匹林用于心血管疾病一级预防的专家建议》，高危人群中阿司匹林的使用率不足14.09%。

阿司匹林使用率过低的主要原因是缺乏简便、准确的人群筛选标准和使用安全性。服用阿司匹林的副作用以消化系统为主，长期大量用药容易导致恶心、呕吐、上腹部不适等症状，出血风险较低。阿司匹林预防应用获益远远大于风险，对于我国这一中低收入且人口众多的国家，药物经济学意义凸显。通过在长期应用前进行风险评估等方式，阿司匹林一级预防心血管病的临床净获益将进一步增加。

4.2 干扰二磷酸腺苷（ADP）介导的抗血小板药

4.2.1 氯吡格雷——国内市场占有率85%

氯吡格雷为第二代P2Y12受体拮抗剂，是噻氯匹啶的衍生物，经口服吸收后，在肝药酶代谢作用下转化为活性代谢产物，与血小板表面的ADP受体结合，抑制血小板聚集。氯吡格雷在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林。对于高危患者(指曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病的患者)，预防效果可能更加明显。其抗血栓作用比噻氯匹定和阿司匹林强，在安全性方面也有明显的提高。氯吡格雷已成为继阿司匹林之后临床最主要的抗血小板药物。

氯吡格雷最初由赛诺菲和施贵宝共同开发，商品名为波立维，1998年于美国上市，之后在欧洲等其他国家上市，2001年进入中国市场。2012年氯吡格雷原研药专利到期，仿制药纷纷上市，赛诺菲和施贵宝的销售规模大幅萎缩，2014年百时美施贵宝退出氯吡格雷市场，2017年赛诺菲氯吡格雷的销售额为16.62亿美元。

目前我国上市的氯吡格雷除了原研厂家赛诺菲（75mg）之外，还有深圳信立泰药业（25mg、75mg、300mg）和乐普药业（25mg、75mg）两家。其中信立泰的泰嘉于2001年首仿上市，2017年样本医院销售额为7.22亿元，乐普药业氯吡格雷2012年获批上市，2017年样本医院销售额为2.55亿元。目前国内氯吡格雷市场由赛诺菲占主导，市场占有率近60%，信立泰市占率为30.13%，乐普药业为10.63%。

氯吡格雷仿制药市场竞争激烈，信立泰75mg和25mg均已经通过一致性评价，乐普药业仍在审评中。各大药企纷纷进行仿制药研发，华海药业和石药集团的氯吡格雷仿制药获得美国FDA认证，且石药集团已被纳入优先审评有望快速上市。优生制药以进口5.2类申报，其BE试验在台湾医疗机构完成获政策鼓励，也有望快速获批。此外，恒瑞医药、浙江医药、红日药业等多家企业也进行了申报，未来氯吡格雷进口替代大势所趋，市场竞争会趋于激烈。

4.2.2 替格瑞洛——有望接替氯吡格雷的“重磅炸弹”

替格瑞洛是一种新型的非噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶类口服活性抗血小板药物。其无须代谢，直接与P2Y12受体结合，抑制血小板聚集，预防血栓形成。替格瑞洛由阿斯利康研制，2011年在美国上市，2013年进入国内。2017年全球替格瑞洛销售额为10.79亿美元，同比增长28.61%，近五年CAGR为64.71%。

替格瑞洛和氯吡格雷对国内患者孰优孰略尚需更多大型研究加以证实。与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率，该研究的患者均来自西方；另一项纳入东亚人群（90%为日本人）的研究表明，在ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比不仅没有临床获益还大大增加了出血风险；Chen IC等人对替格瑞洛和氯吡格雷在中国ACS人群中的疗效进行了研究，结果表明替格瑞洛疗效并不优于氯吡格雷且会增加呼吸困难风险。但替格瑞洛作为更加新型的ADP受体拮抗剂，已成为氯吡格雷主要竞争对手。2017年替格瑞洛通过医保谈判纳入全国医保乙类，患者每日用药自费金额由原来的20元左右下降到3.3元，有望促进快速放量。

纳入医保后替格瑞洛放量显著，有望挑战氯吡格雷霸权。从PDB数据来看，2017Q3开始替格瑞洛放量明显，2018Q2销售额增速达到72.67%，销售量增速达到130.53%。纳入医保对替格瑞洛放量促进作用显著，具备接替氯吡格雷的潜力。

信立泰获批首仿，后续仿制企业众多。阿斯利康替格瑞洛的专利将于2019年到期，信立泰于2018年8月获批首仿，且已按照一致性评价要求完成生物等效性试验，预计将快速通过一致性评价。目前国内替格瑞洛仿制药企业众多，从进度来看，石药欧意、南京优科、正大天晴和海正药业等进度领先，其中海正药业于2018年10月获得FDA暂时性批准，有望加速其国内获批进程，正大天晴是第一个以新4类申报的企业，预计获批后视同通过一致性评价。

4.3 血小板糖肽受体拮抗剂

血小板糖肽（GPⅡb/Ⅲa）受体是由α和β两个亚单位组成的纤维蛋白原受体，在血小板活化、聚集的最后阶段，由Ca2+和纤维蛋白原参与完成血小板聚集。因半衰期较短，这类药物需要持续静脉注射。由于受体结合的可逆性，药效依赖于血药浓度，停药后4~8小时血小板功能即可恢复。常见的血小板糖肽受体拮抗剂（GPI）包括阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班等，是缺血性心脏病患者的有效治疗药物。

 4.3.1 替罗非班

替罗非班临床上主要用于冠脉缺血综合征患者行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以防治相关的心脏缺血并发症；也用于不稳定性心绞痛或非Q波型心肌梗死患者（与肝素或阿司匹林联用），预防心脏缺血事件的发生，是目前GPI主要应用品种。

替罗非班原研厂家为默克公司，目前专利已经到期。2017年国内样本医院销售额为0.94亿元，同比增长1.08%。2017年远大医药占比近55%，其余分别为新时代药业（22%）、鲁南贝特（17.38%）、帝斯曼（3.68%）和新马药业（2.53%）。

4.4 5-羟色胺 ( 5-HT) 受体拮抗剂——沙格雷酯

盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，安步乐克)是由日本田边三菱公司（Mitsubishi Tanabe）上市的5-HT2受体拮抗剂，对于血小板以及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用，抑制血小板聚集及其导致的血管收缩。安步乐克(Anplag)片剂2001年在中国上市，用于治疗慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状，属抗血栓药物。目前国内仅原研在售，近几年样本医院沙格雷酯销售额基本平稳，2017年实现收入0.22亿元，同比增长1.46%。而原研药全球销售额呈下滑趋势，2015年销售额仅为0.53亿美元。

五.溶栓类药物——救助时间窗窄，份额较少

溶栓药是促进纤维蛋白溶解，进而溶解血栓的药。溶栓是治疗急性心肌梗死的重要手段之一，我国从上世纪90年代才开始使用溶栓药物治疗心肌梗死，即使在目前PCI广泛开展的今天，溶栓治疗仍不可替代。近年来随着新型溶栓药物的上市，医生选择越来越多，新型药物让溶栓变得更加安全。体内纤维蛋白溶解过程是一系列蛋白酶催化连锁反应：第一阶段为血浆或组织中激活剂的活化并转化为纤溶酶原激活剂；第二阶段为纤溶酶原转化为纤溶酶；第三阶段纤维蛋白或纤维蛋白原被分解。溶栓酶可直接或间接作用于纤溶系统各环节。

溶栓药物可按照研究进展分为三代：

 第一代溶栓药为非特异性纤溶酶原激活剂，以链激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK）为代表。此类药物溶栓速度较慢，可导致全身纤溶亢进，引起出血。链激酶重复使用时有过敏反应 ，因此目前已经被淘汰。

第二代溶栓药以组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表, 具有较高的纤维蛋白特异性，选择性高，再通率高，在溶栓效果好于第一代的同时出血风险也较低。常用品种阿替普酶（rt-PA）、尿激酶原(pro-UK)等。但该类药物体内半衰期短，短时间内需大量用药，且价格昂贵，目前临床推广效果并不是很理想。

第三代溶栓药包括瑞替普酶（reteplase）、替尼普酶（enecteplase）、兰替普酶、重组人尿激酶原等，与第二代相比半衰期长，纤维蛋白特异性增加，对纤维蛋白原消耗较少，因此对形成较久的血栓效果好。

新一代溶栓药还在研制当中，如PAI-1抑制剂，它具有抑制血小板合成及降低PAI-1浓度的作用，进而提高组织型溶纤酶原激活剂的浓度，达到溶栓效果。按照血栓形成部位，溶栓治疗可分为静脉溶栓和动脉溶栓。除此之外，常用的还有蚓激酶、巴曲酶等从动物身上提取得到的溶栓药。

根据样本医院数据统计，近五年来溶栓药物市场呈稳步增长趋势，CAGR为11.13%，2017年溶栓药物市场规模3.14亿元，同比增长15.92%。溶栓药物占据整个抗血栓药物市场规模较小，国内是5.91%，全球市场是6.68%，主要原因为脑卒中、心肌梗塞等疾病发病迅速、时间窗短，而病人及院方往往错过溶栓治疗时间。

阿替普酶后来居上，占据主导地位。从样本医院各品种销售占比来看，2017年占比最大的是阿替普酶（55.61%），其余依次是尿激酶（16.12%）、蚓激酶（13.12%）、巴曲酶（10.12%）、重组人尿激酶原（3.66%）和瑞替普酶（1.37%）。近五年阿替普酶占比呈上升趋势，由2012年市场份额占比26.25%到2017年市场份额为55.61%。

5.1 第一代溶栓药

5.1.1 尿激酶——基药温和增长

尿激酶是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，裂解纤溶酶原为纤溶酶，而纤溶酶不仅能降解纤维蛋白凝块，也能降解纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ，抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，从而发挥溶栓及预防血栓形成的作用。副作用为可引起全身纤溶系统亢进，引发出血。

尿激酶为国家甲类医保产品，且被列入基药目录，价格低廉，使用广泛。最近几年尿激酶市场呈温和扩张趋势，2017年销售额为0.51亿元，同比增长4.14%。市占率前三依次是南大药业（50.64%）、天津生化（18.92%）、丽珠集团（18.37%）。

5.2 第二代溶栓药

5.2.1 阿替普酶——占据溶栓药市场半壁江山

阿替普酶属于重组组织型纤溶酶原激活剂，可以防止血栓形成和增大，是治疗急性心梗、脑梗死以及肺动脉栓塞的最常用溶栓药。

临床上阿替普酶用于：1）急性心肌梗死和肺栓塞；2）急性缺血性脑卒中、深静脉血栓以及其他血管疾病；3）动静脉瘘血栓。Meta分析结果显示，与尿激酶相比，阿替普酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死和脑卒中溶栓后再通率显著高于尿激酶，而出血、心律失常、再梗死、死亡发生率显著低于尿激酶。

阿替普酶占据国内溶栓药物市场份额半数以上，2017年样本医院销售额为1.74亿元，近五年CAGR为29%。国内仅有勃林格殷格翰生产销售，商品名为“爱通立”，为国家医保乙类产品，限急性心肌梗死发病12小时内及脑梗死发病3小时内溶栓治疗时支付。2018年福建省招标价格为2362.91元/20mg，一般一个患者需要使用50mg以上，最多可以使用100mg， 需要花费7000-8000元。目前国内尚无药企进行阿替普酶仿制药研发。

5.3 第三代溶栓药物

5.3.1 瑞替普酶——市场尚无起色

瑞替普酶是运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂，是t-PA的单链缺失突变体，能自由地扩散到血栓中，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。瑞替普酶具有半衰期较长（14～18min）、血浆清除率低、纤溶作用强、无抗原性、在体内对纤维蛋白的结合具有选择性、出血并发症少等特点，是一种长效、专一性强的溶栓药。

爱德药业的瑞替普酶于2003年获得新药证书，是我国首个批准的第三代溶栓药，目前国内市场上销售厂家有昂德生物和爱德药业，昂德生物占据94%市场份额。2017年样本医院总销售额为0.04亿元，同比下滑26.07%。根据市场表现情况来看，尽管瑞替普酶是第三代新型溶栓药物，但市场尚无起色，主要原因是瑞替普酶目前尚未纳入全国医保，单次治疗费用高达20000元。

5.2.2 重组人尿激酶原——天士力独家，谈判纳入医保后快速放量

重组人尿激酶原是一种特异性溶栓药物，主要激活纤维蛋白表面的纤溶酶原，具有一定的选择性溶栓作用，与尿激酶相比，重组人尿激酶原具有疗效显著，不良反应相对较小的优点。上海天士力的重组人尿激酶原（普佑克）在2011年获得批文，为国家生物制品一类新药，主要用于治疗急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治疗。该产品上市之初市场普遍看好其发展前景，但由于未赶上2009年医保目录且价格较贵，放量不及预期。2017年普佑克通过价格谈判纳入医保目录乙类，价格由原来的1200元/支左右调整为1020元/支，降幅仅14%。按一次用量10支来算，患者实际支付费用由12000元左右下降为2040元，负担大大减轻。从PDB数据来看，普佑克放量明显，2018Q2销售额增速104.89%，销售量增速140.29%。

综上所述，三代溶栓药物效果依次递增，但花费也依次递增。目前阿替普酶和瑞替普酶竞争格局较好，主要是由于溶栓药市场空间小，仿制药申报较少。

5.4 其他溶栓药物

5.4.1 蚓激酶

蚓激酶是从人工养殖的赤子爱胜蚓中提取分离而得的一种蛋白水解酶，其组分含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂。动物实验提示，蚓激酶具有溶解家兔肺动脉血栓和大鼠下腔静脉血栓的作用。蚓激酶是一种口服药，近年来销售额呈下降趋势，2017年国内样本医院销售额为0.41亿元，同比下降14.16%。目前生产厂商主要有百奥药业、江中药业、远大国奥、青岛国大等。目前30万IU*12包装的蚓激酶肠溶胶囊价格约为18元，按60万IU/次，3次/天的用量，则每天用药金额约9元。

5.4.2 巴曲酶

巴曲酶又名凝血酶样酶、去纤维蛋白酶，是由矛头蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。适用于急性缺血性脑血管疾病、突发性耳聋等症的治疗。巴曲酶目前国内由北京托毕西药业独家销售，2017年样本医院销售额为0.32亿元，同比增长4.85%，近五年CAGR为2.60%。目前0.5mL:5BU规格的价格平均为220元左右，维持期每隔一日用量5BU，则每日用药金额约110元。

六.投资建议

根据上述分析，我们认为抗血栓药物市场主要有两条投资主线：

一是在细分领域处于已经处于领先地位的，有望逐步扩大市场份额，加速进口替代的企业。推荐健友股份（受益肝素原料药量价齐升，独家拥有低分子肝素制剂三大品种，销量高速增长）、千红制药（标准肝素制剂龙头，受益提价，依诺肝素保持快速增长，肝素钠封管注射液新品存看点）、东诚药业（那曲肝素市占率领先，转型核医学前景广阔），建议关注信立泰（氯吡格雷持续进口替代，比伐芦定快速增长，替格瑞洛获批首仿）；

二是有望率先抢占新增市场的企业。目前我国抗血小板药物占比过半，随着抗凝意识提升，未来抗凝血药物占比将逐步与国际水平趋同，新型药物放量将成为抗血栓药物市场发展的主要推动力，仿制药研发进展尤为关键，推荐海辰药业（开展利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班等多个新型抗凝药物研发项目）建议关注中国生物制药（达比加群脂、利伐沙班、阿哌沙班、替格瑞洛等新产品进度领先）、石药集团（氯吡格雷纳入优先审评，替格瑞洛进度靠前）、翰森制药（达比加群脂进度领先，阿哌沙班纳入优先审评）。

七.风险提示

7.1 研发进度不及预期

新药研发本身受资金、技术、政策、团队等多因素影响，具有高投入、高风险的特点。随着国家监管法规、注册法规的日益严格，要求日益提升，因此新药研发存在进度不及预期和研发失败的风险。

7.2 行业政策风险

近年来我国医药政策发布频繁，医保控费、两票制、一致性评价等密集出台，对行业和资本市场产生巨大影响，尤其是近期的带量采购对医药行业冲击很大，上述推荐企业多以仿制药为主，如果带量采购进一步发展则将对其产生一定程度的不利影响。此外，不排除未来再次出台类似政策。

7.3 质量风险

今年以来医药行业质量问题频繁，从疫苗到出口原料药影响显著。可以看到，国家在质量方面的要求已经逐步在与国际接轨，但部分企业仍为引起足够重视。因为我们不排除未来再次出现相关质量问题的可能性。